5 – Semeiotica Rispondi

La semeiotica è una disciplina medica che raccoglie e studia i segni ed i sintomi delle malattie, e che consente pertanto di fare una prima valutazione clinica del paziente. Un tempo la semeiotica rappresentava la massima espressione dell’arte medica; oggi con l’avvento dei nuovi sistemi di indagine, il perfezionamento della diagnostica per immagini ed i programmi di screening, questa arte (se così possiamo definirla) sembra aver perso un pò del suo valore e del suo lustro. A mio avviso, rappresenta invece ancora un validissimo sistema di indagine, soprattutto se riveduto ed aggiornato alle nuove necessità.

Di norma la visita medica prevede una intervista detta anàmnesi ed un esame obiettivo.

L’ANAMNESI

L’anàmnesi consiste nella  raccolta di informazioni di carattere generale quali l’età, la familiarità, le patologie pregresse (della mammella e non), la parità, la terapia farmacologica pregressa o in atto (soprattutto se ormonale), e di informazioni più specifiche riguardanti il disturbo  che ha portato la (o il) paziente all’attenzione del medico.

Nel caso poi della patologia mammaria, i disturbi che conducono le pazienti alla visita medica sono sostanzialmente due: il dolore e la secrezione dal capezzolo.

IL DOLORE (MASTODINIA)

Il sintomo che principalmente allarma le pazienti è il dolore mammario, definito anche (per usare il corretto termine scentifico) mastodinìa. Le caratteristiche del dolore cambiano a seconda della causa che lo ha provocato.

Esiste un dolore (o tensione dolorosa) che possiamo definire “fisiololgico”, legato alle variazioni ormonali tipiche del ciclo femminile, che compare prevalentemente in fase premestruale. La ghiandola mammaria, infatti, è uno degli organi bersaglio degli ormoni femminili, e quindi risente dell’azione di questi ultimi, modificando il proprio volume e la propria densità a seconda della fase ormonale in atto.

Esiste poi il dolore mammario patologico,  provocato normalmente da fenomeni di carattere infiammatorio; questo si accompagna spesso a segni superficiali di flogosi (quali l’arrossamento cutaneo), è normalmente monolaterale, costante,  spesso ha carattere “pulsatorio e si associa alla febbre. Purtroppo difficilmente le lesioni neoplastiche generano dolore, e quindi spesso danno segno di se quando sono in uno stadio già avanzato.

LA SECREZIONE DAL CAPEZZOLO

Il secondo dei sintomi che portano le pazienti all’osservazione medica, è la secrezione dal capezzolo. Questa può essere mono o bilaterale, spontanea o provocata dalla spremitura del capezzolo stesso. Il secreto può essere ematico o non ematico. Una secrezione lattescente o sierosa che compaia spontaneamente in assenza di altri sintomi, di norma non deve destare preoccupazione. Si tenga presente che alcuni farmaci sono in grado di aumentare il tasso di prolattina nel sangue e di indurre quindi fenomeni di questo tipo. Al contrario la secrezione ematica deve essere sempre indagata.

L’ESAME  OBIETTIVO

I momenti dell’esame obiettivo sono sostanzialmente due: l’ispezione e la palpazione.

L’ISPEZIONE

Con l’ispezione si cerca di individuare eventuali, anche piccole, alterazioni a carico della cute, del complesso areola capezzolo, della simmetria mammaria e dei tessuti sottocutanei. La paziente viene pertanto esaminata a torace scoperto, sotto una buona illuminazione ed in tre posizioni diverse: a busto eretto con le braccia lungo il corpo, con le braccia sollevate verso l’alto, e con le mani sui fianchi esercitando su questi una buona pressione in modo da reclutare i muscoli pettorali. Con l’ispezione il medico, ricerca alterazioni a carico del complesso areola-capezzolo (quali la retrazione del capezzolo, o lesioni di tipo eczematoso dell’areola) e della cute (quali retrazioni della cute, l’aspetto a “buccia d’arancia”, ulcerazioni etc.)

LA PALPAZIONE

La palpazione si esegue a paziente supina, posta con le braccia distese dietro la testa; va eseguita con le mani a piatto e facendo scorrere i polpastrelli sulla mammella, seguendo un andamento circolare e palpando tutti i quadranti. Successivamente la paziente viene posta in posizione seduta, e sostenendo la mammella con una mano con l’altra la si palpa andando dall’alto verso il basso. Si conclude la manovra spremendo delicatamente il capezzolo per verificare la la presenza di eventuali secrezioni. Obiettivo della palpazione è qualla di percepire addensamenti o lesioni di tipo nodulare.

L’AUTOESAME

 I rudimenti di semeiotica fin qui esposti, sono sufficienti a qualsiasi donna per autoesaminarsi (cioè ad auto ispezionarsi e ad autopalparsi). Benchè non vi sia alcuna evidenza scentifica che dimostri una effettiva riduzione della mortalità per tumore della mammella, fra le donne che praticano l’autoesame rispetto a quelle che non lo praticano, l’autoesame viene tuttavia consigliato da tutti i senologi.  E’ infatti  opinione comune che un prematuro riscontro soggettivo di un segno o un sintomo, induca le donne a sottoporsi ad una visita specialistica, e ad avviarsi così ad un percorso diagnostico che spesso e volentieri consente di diagnosticare precocemente una neoplasia.

Per contro la non curanza, e l’inutile attesa che il disturbo scompaia spontaneamente, spesso conducono, anche giovani donne, a situazioni assai gravi (che nel XXI sec. non si dovrebbero più vedere), come quelle esposte nelle fotografie seguenti.

Carcinoma corazza della mammella. Tratto da "Trattato di Senologia" a Cura di Stefano Modena

Carcinoma corazza della mammella. Tratto da “Trattato di Senologia” a Cura di Stefano Modena

Retrazione del complesso areola-capezzolo, con il reclutamento del m. pettorale. Tratto da "Trattato di Senologia" a cura di S. Modena

Retrazione del complesso areola-capezzolo, con il reclutamento del m. pettorale. Tratto da “Trattato di Senologia” a cura di S. Modena

Malattia di Paget (lesione eczematosa del capezzolo). Tratto da "Senologia oncologica" di U. Veronesi

Malattia di Paget (lesione eczematosa del capezzolo). Tratto da “Senologia Oncologica” di U. Veronesi

4 – Anatomia Patologica dei tumori della mammella 1

Nell’iter diagnostico e terapeutico di un paziente, uno dei momenti più importanti, è la consegna del referto istologico. Quest’ultimo è un documento di primaria importanza, all’interno del quale sono elencate le principali caratteristiche della lesione che è stata asportata, e le relative informazioni prognostiche. Tuttavia, quello che dovrebbe essere un atto medico fondamentale, si traduce, a volte,  in una banale consegna postale.  Non è, infatti, infrequente incontrare pazienti che non solo non sono a conoscenza della propria diagnosi (perchè i medici non gliela hanno comunicata, o loro non la hanno capita), ma che addirittura hanno “smarrito” il documento più importante della loro storia clinica e cioè il referto istologico.

Non ho certamente la pretesa di svolgere una trattazione così specialistica in poche righe, tuttavia in questo post, cercherò di fornire alcune caratteristiche istopatologiche dei tumori della mammella, riportando quelle che sono le classifciazioni attuali, fornendo i dati prognostici, e descrivendo in modo organico questo gruppo di neoplasie.

I tumori della mammella vengono suddivisi in:

  1. Epiteliali: derivanti cioè dalle cellule dell’epitelio ghiandolare (quello strato di cellule che, come abbiamo visto, riveste la parte interna dei dotti e dei lobuli.
  2. Fibroepiteliali: composti da una componente epiteliale e da componenti  mesenchimali o stromali (che sono le “strutture di sotegno” dei componenti ghiandolari)
  3. Mesenchimali: forme tumorali o pseudotumorali, parte dei quali si osservano anche  nei cosiddetti tessuti molli (come cute e sottocute) e non sono pertanto esclusivi della mammella.
  4. Miscellanea: tumori rari, non raggruppabili nelle classi precedenti

Di queste quattro classi la più importante, per frequenza e gravità, è la prima quella cioè delle lesioni epiteliali, ed è proprio su questa che centrerò l’articolo.

I tumori epitelliali della mammella sono suddivisi come segue:

1) Carcinomi non invasivi

  1. carcinoma lobulare in siti

2) Carcinomi invasivi

  1. carcinoma duttale infiltrante (a-non altrimenti specificato: NAS, e b-varianti speciali)
  2. carcinoma lobulare infiltrante
  3. carcinoma misto

3) Carcinomi con presentazione clinica inusuale

4) Malattia di Paget

1) CARCINOMI NON INVASIVI

Delle due varianti “in situ” ho già avuto modo di dare qualche dettaglio nel capitolo riguardante lo sviluppo della neoplasia mammaria. Ciò che è fondamentale ricordare è che, non avendo le cellule neoplastiche oltrepassato la membrana basale, è impossibile (per i tumori “in situ” puri) la disseminazione metastatica.

Passiamo quindi  a parlare della forme infiltranti o invasive.

2) CARCINOMI INVASIVI

Il carcinoma duttale infiltrante: non altrimenti specificato (NAS)

Nel trattato di “Senologia Oncologica” del Prof. U. Veronesi (Ed. Masson 1999), l’incipit del capitolo dedicato a questa neoplasia è il seguente:

“L’OMS identifica il tipo prevalente di carcinoma infiltrante della mammela con una definizione per esclusione:-Il carcinoma duttale infiltrante è il carcinoma più frequente della mamella, non compreso in nessuna altra categoria dei carcinomi infiltranti della mammella (WHO) 1981-.

Nel “Trattato di Senologia” a cura di S. Modena (Ed. Piccin 2006), l’incipit del capitolo dedicato alla stessa patologia recita:” E’ la varietà in assoluto più frequente (fino al 75-80% dei tutti i carcinomi della mammella), definita in negativo dall’assenza di caratteri morfologici peculiari, che ne possano consentire l’inclusione negli altri istotipi speciali.

Come si vede dalla definizione della WHO del 1981, ad oggi le cose non sono molto cambiate, si potrebbe dire del carcinoma duttale infiltrante NAS, che di lui sappiamo cosa non è, e non cosa è. In realtà le cose non stanno così, ritengo più corretta la seconda definizione che sottolinea come non vi siano quei caratteri morfologici specifici che ci consentano di descriverlo meglio da un punto di vista microscopico.

Macroscopicamente questo tumore si presenta in genere come un nodulo solido, o un addensamento parenchimale, con misure che variano da pochi millimetri, fino a diversi centimetri, ed a margini irregolari. All’interno del nodo non è raro trovare delle calcificazioni, di regola visibili all’esame mammografico. Spesso “non viaggia solo”, nella compagine del pezzo operatorio, non è infrequente trovare focolai della sua variante “in situ”. E’ di regola una lesione molto aggressiva, anche quando non vi sono metastasi linfonodali (soprattutto per le forme poco differenziate), sia in termini di intervallo libero da malattia che di sopravvivenza complessiva. L’età media di insorgenza e circa 50-55 anni.

Il carcinoma duttale infiltrante: varianti speciali

Le varianti speciali rappresentano il 20-25% dei carcinomi duttali infiltranti, e sono le seguenti:

  1. Carcinoma tubulare
  2. Carcinome cribriforme invasivo
  3. Carcinoma midollare
  4. Carcinoma mucinoso
  5. Carcinoma papillare invasivo
  6. Carcinoma micropapillare invasivo
  7. Carcinoma metaplastico
  8. Carcinoma squamoso
  9. Carcinoma apocrino
  10. Carcinoma con differenziazione neuroendocrina
  11. Carcinoma secretorio
  12. Carcinoma cistico ipersecretorio
  13. Carcinoma ricco di glicogeno
  14. Carcinoma a cellule “ad anello con castone”

Come potete vedere non sono pochi, ma a differenza della variante NAS, hanno delle caratteristiche particolari non solo da un punto di vista istologico, ma anche clinico.

  1. Carcinoma tubulare:  Si tratta di un carcinoma duttale infiltrante assai ben differenziato. Macroscopicamente si presenta come un nodo di consistenza dura ed a margini stellati, solitamente di piccole dimensioni. Sia da un punto di vista istologico che clinico e radiologico, la diagnosi differenziale si pone nei confronti di alcune lesioni benigne (quali l’adenosi slcerosante etc.). L’incidenza è molto bassa, rappresentando circa il 2% di tutti i carcinomi mammari. L’età media di insorgenza è circa 40 anni. La prognosi è ottima, considerato che le metastasi ascellari compaiono mediamente nel 10% dei casi, e la sopravvivenza a medio-lungo termine è del 90%.
  2. Carcinoma cribriforme invasivo: Anche questo si presenta come un carcinoma ben differenziato, senza caratteri macroscopici specifici. Spesso alla periferia della lesione sono presenti foci di di carcinoma duttale “in situ”. La diagnosi differenziale va posta con il carcinoma adenoido-cistico. L’incidenza anche in questo caso è molto bassa, intorno all’ 1-3% dei carcinomi invasivi, il range di età di insorgenza è molto ampio: sono descritti in letteratura casi di donne di 90 anni. La prognosi è buona, sono documentate metastasi ascellari nel 14 % dei casi, nella casistica più importante non è stata documentata nessuna morte in un follow-up che va da 10 a 21 anni.
  3. Carcinoma midollare: E’ questa una variante poco differenziata, con incidenza inferiore al 5%. E’ importante notare che questa è la variante del carcinoma duttale infiltrante che più frequentemente si ritrova nei “tumori ereditati” ed è correlato alla mutazione del gene BRCA1 del cromosoma 17. L’età media di insorgenza è attorno ai 45-50 anni, malgrado ciò questo tipo di tumore rappresenta il 10% dei tumori insortti a meno di 35 anni. Importante la diagnosi differenziale con lesioni benigne quali il fibroadenoma, dato che spesso la lesione si presenta a margini ben definiti e tondeggianti. La prognosi è favorevole, soprattutto se la lesione viene asportata prima che raggiunga i 3 cm, e se i linfonodi del cavo sono liberi da metastasi. La sopravvivenza libera da malattia è del 90%, i follow-up arrivano a 20 anni. Nel caso di tumori con dimensioni superiori a 3 cm e con metastasi linfonodali, la prognosi cambia considerevolmente ed è sovrapponibile a quella del carcinoma duttale infiltrante NAS.
  4. Carcinoma mucinoso: Macroscopicamente si presenta, anche questo come una lesione nodulare a margini ben delimitati. Si accompagna spesso (in circa il 70% dei casi) ad una componente neoplastica in situ. E’ molto raro, arrivando a rappresentare il 2% dei carcinomi della mammella. L’età media di insorgenza è superiore a quella del duttale infiltrante NAS, e la prognosi è migliore con sopravvivenze che arrivano al 60%-80% (secondo le casisitiche).
  5. Carcinoma papillare invasivo: E’ una variante rara con percentuali di incidenza che variano dall’1% al 2%. Macroscopicamente ha un aspetto di tipo cistico. L’età media di insorgenza varia dai 55 ai 70 anni. La prognosi è in genere favorevole, le metastasi ai linfonodi ascellari sono rare, e la sopravvivenza a medio lungo termine varia dal 70% all’80%.
  6. Carcinoma micropapillare invasivo: E’ questa una variante introdotta di recente, circa 15 anni fa. L’età media di insorgenza è tra 50 e 60 anni. Dal punto di vista prognostico è una lesione assai aggressiva, con frequente metastatizzazione ascellare e frequenti recidive anche dopo mastectomia.
  7. Carcinoma metaplastico: Con questa denominazione si indica non una lesione bensì un gruppo di tumori, caratterizzati dall’avere una origine sia epiteliale che mesenchimale. La descrizione istologica di queste lesioni è assai complessa e comunque fuor di luogo in questa sede. Da un punto di vista prognostico, questi tumori presentano una incidenza inferiore al 5%, le metastasi ascellari variano a seconda della tipologia da 0% a 54% dei casi, mentre le sopravvivenze,(sempre a seconda del tipo di tumore metaplastico) oscillano tra il 50% e l’86%.
  8. Carcinoma squamoso: Il carcinoma squamoso appartiene alla famiglia dei carcinomi metaplastici, tuttavia viene considerato a parte per il fatto che non è una lesione caratteristica della mammella, ma può colpire anche altri organi (polmone, esofago, etc). Per questo motivo, quando si pone diagnosi di carcinoma squamoso della mammella, bisogna sempre escludere che non vi sia una localizzazione primitiva altrove e che la mammella non sia altro che una localizzazione metastatica del tumore. Macroscopicamente qusta lesione può arrivare a dimensioni ragguardevoli (anche 10 cm). In letteratura è stato descritto un caso di carcinoma squamoso insorto dopo trattamento di di chirurgia plastica con silicone.
  9. Carcinoma apocrino: E’ una variante molto rara, con un tasso di incidenza variabile tra l’1% ed il 4%. Non presenta peculiarità clinico radiologiche particolari. La prognosi è sovrapponibile a quella per il carcinoma duttale NAS.
  10. Carcinoma con differenziazione neuroendocrina: Questa variante appartiene alla schiera dei cosiddetti tumori carcinoidi. Anche in questo caso la descrizione istologica del carcinoide è fuori luogo in questa sede, ciò che invece è interessante conoscere è che il comportamento biologico di queste lesioni non viene descritto in modo univoco da tutti gli autori. Alcuni autori riferiscono una prognosi sovrapponibile a quella del carcinoma duttale NAS, altri per contro riferiscono un comportamento meno aggressivo di questi tumori. Data la rarità di questo tipo di lesione, le casistiche non sono ancora così numerose da poter fornire dati più approfonditi in merito.
  11. Carcinoma secretorio: Questo dipo di tumore è stato un tempo definito anche “tumore giovanile”, perchè riscontrato in giovani donne quando non adolescenti o bambine. Successivamente è stato riscontrato anche in donne adulte o anziane, e pertanto questa dizione è  stata abbandonata. La prognosi è generalmente favorevole, con metastasi ascellari che compaiono nel 27%-50% dei casi (secondo le casistiche) interessanti però pochi linfonodi normalmente non più di 2 o 3.
  12. Carcinoma cistico ipersecretorio: E’ una variante estremamente rara. Quando compare può raggiungere grosse dimensioni (fino a 10 cm).
  13. Carcinoma a cellule ricche di glicogeno: Anche questa è una variante rara (incidenza dall’1% al 3%), tuttavia è una lesione assai aggressiva, avendo un comportamento simile se non peggiore di quello del carcinoma duttale NAS.
  14.  Carcinoma a cellule ad anello con castone: Questo nome deriva dal fatto che le cellule di carcinoma assumo l’aspetto di un anello sormontato da un castone (in inglese vengono definite appunto “signet ring”). L’incidenza è di circa il 4%, e la prognosi non è delle più favorevoli, in quanto il comportamento biologico è assai aggressivo.

Carcinoma lobulare infiltrante

Come ho già avuto modo di dire, questa neoplasia nasce dalle cellule epiteliali dei lobuli della ghiandola mammaria. Macroscopicamente si presenta come una neoformazione simile alla variante duttale, anche se non è infrequente una presentazione più sfumata, di lieve indurimento o addensamento del parenchima ghiandolare. Il range di età interessate è ampio variando dai 26 anni fino ai 56 anni di età circa. Il tasso di incidenza è inferiore rispetto al duttale classico NAS, variando dal 5% al 15% di tutti i carcinomi mammari.  Nella maggior parte dei casi non sono presenti microcalcificazioni all’interno della lesione. Alla mammografia si presenta come una lesione “spiculata”, con margini non ben definiti. Il carcinoma lobulare spesso è multifocale e/o multicentrico, e presenta soprattutto un’alta frequenza di bilateralità. Infatti le lesioni controlaterali possono essere sincrone (cioè compaiono contemporaneamente alla prima lesione) o metacrone (cioè compaiono in un tempo successivo alla prima lesione). Anche se a tutta prima il carcinoma lobulare sembra essere più aggressivo rispetto al duttale, si è tuttavia riscontrato che le sopravvivenze tra i due istotipi  sono sostanzialmente sovrapponibili.

3) CARCINOMI CON PRESENTAZIONE CLINICA INUSUALE

Appartengono a questa categoria: 

  1. Il carcinoma in gravidanza: trattasi di una evenienza rara, rappresentando l’1%-3% dei carcinomi della mammella, con età media di insorgenza intorno ai 35 anni. Clinicamente si presenta come una massa palpabile, che viene spesso “nascosta” dalla fisiologica ipertofia della ghiandola. Normalmente ci si trova difronte a neoplasie aggressive, che danno metastasi linfonodali nel 74% dei casi per età inferiori a 40 anni. La sopravvivenza a 10 anni è dell’ 85% per le pazienti N0 (cioè senza metastasi linfonodali), questa scende drasticamente al 37% per le pazienti N+ (cioè con metastasi linfonodali).
  2. Il carcinoma in fibroadenoma o in tumore filloide: anche questa è una evenienza fortunatamente rara (0,5%-2%). Sono carcinomi che insorgono nel contesto di una lesione benigna come il fibroadenoma. La diagnosi è di norma citologica su agobiopsia.
  3. Il carcinoma occulto con metastasi linfonodali: è questo il caso in cui le metastasi danno segno di sè prima del tumore primitivo. L’incidenza è inferiore all’1% di tutti i carcinomi mammari.
  4. Carcinoma infiammatorio: questa lesione è nota anche come mastite carcinomatosa. La caratteristica clinica più evidente è l’aspetto a “buccia d’arancia” che assume la cute della mammella, associato ad arrossamento cutaneo, edema, consistenza dura della ghiandola e mastodinia (dolore). Il carcinoma infiammatorio è una neoplasia assai aggressiva, con sopravvivenza a 5 anni inferiore al 5%.

 4) MALATTIA DI PAGET

La malattia di Paget è una lesione “eczematosa” pruruginosa (talora dolente), carraterizzata dalla presenza di cellule neoplastiche a livello dell’epidermide del complesso areola-capezzolo, provenienti da una neoplasia sottostante.  Le cellule neoplastiche “corrono” lungo i dotti galattofori in sede retroareolare, lasciando come segno caratteristico microcalcificazioni “a stampo”, visibili alla mammografia. Nel 45%-60% dei casi la malattia di Paget si associa con lesioni neoplastiche palpabili, e la prognosi è legata proprio al tipo ed allo stadio della lesione associata.

3 – Epidemiologia e fattori di rischio 6

Epidemiologia 

Il carcinoma della mammella è una neoplasia assai diffusa, rappresnta la principale causa di morte per le donne, ed è il tumore più frequente nella popolazione femminile.  Solo in quei paesi in cui, anche fra le donne, vi è stata una forte diffusione del tabagismo (un tempo prerogativa tutta maschile), l’incidenza del carcinoma del polmone ha superato quello del carcinoma della mammella.

Negli ultimi 30 anni si è assistito ad un incremento impressionante del tasso di incidenza, soprattutto nei paesi dove un tempo questo era molto basso. L’aumento in percentuale varia da un minimo del 38% degli Stati Uniti, ad un massimo del 164% del Giappone.

In Italia si contano circa 35.000 nuovi casi di carcinoma della mammella all’anno, e circa 11.00 decessi all’anno.

 Alla luce di questi dati assai preoccupanti,  appare quindi necessario conoscere quali siano i fattori di rischio e quali i comportamenti e le consuetudini da modificare.

Esiste un gruppo di fattori di rischio detti consolidati, perchè riconosciuti come tali, in modo unanime, da tutta la comunità scentifica e sono i seguenti:

  1. Ereditarietà autosomica dominante
  2. Familiarità
  3. Una precedente lesione neoplastica a carico della mammella controlaterale
  4. Lesioni benigne atipiche
  5. L’età
  6. La terapia ormonale sostitutiva
  7. Le radiazioni
  8. Il menarca precoce
  9. La menopausa tardiva
  10. La nulliparità

Ereditarietà autosomica dominante

Nell’ affrontare un argomento così importante e complesso, è bene chiarire alcuni punti fondamentali:

  1. qualsiasi tumore vede il suo “primum movens” in una alterazione del DNA cellulare, dovuta a cause ambientali, virali o ereditata.
  2. i termini ereditarietà e familiarità non sono sinonimi, al contrario sono due fattori di rischio distinti tra loro. A conferma di quanto sopra, si sappia che l’ereditarietà (a differenza della familiarità) è un’evenienza assai rara ed interessa una piccola percentuale dei tumori della mammella (tra il 5 ed il 10%).
  3. non si eredita il tumore bensì la predisposizione a svilupparlo.

Circa 14 anni fa sono state identificate due mutazioni (cioè due piccole alterazioni della struttuta del DNA) a carico di due geni denominati BRCA1 e BRCA2 (l’acronimo BRCA deriva da breast cancer). I due geni colpiti da mutazione si trovano rispettivamente su due cromosomi (autosomi) differenti: il cromosoma 17 ed il cromosoma 13 (due numeri questi carichi di significato solo per coloro che, ahimè,  sono vittime della superstizione!!).

Negli anni sucessivi, le alterazioni scoperte a carico di questi due geni sono passate da due a circa duemila.

Orbene le alterazioni a carico di questi geni sono trasmissimili mediante il meccanismo della ereditarietà  “autosomica dominante” a “penetranza incompleta”.

Per poter spiegare il significato di questi termini, devo mio malgrado, scendere in alcuni dettagli tecnici e rendere quindi la trattazione un pò più arida e noiosa.

Ogni individuo normale dispone di 46 cromosomi, per la precisione 22 coppie di autosomi e due cromosomi sessuali (XX per le donne ed XY per gli uomini). Di questi cromosomi 23 derivano dal padre e 23 dalla madre. Ognuno dei 23 cromosomi trova poi un suo omologo tra i 23 provenienti dall’altro genitore e si dispongono quindi a coppie.

Le mutazioni non sono altro che delle alterazioni a carico della struttura del DNA, ed interessano normalmente un gene di un cromosoma.

Quando si parla di ereditarietà autosomica, intendiamo che la mutazione è avvenuta a carico di un gene presente su uno solo dei 22 autosomi, con dominante che la mutazione genetica si manifesta clinicamente sempre, anche quando l’individuo è portatore di un solo gene alterato (o di origine materna o di origine paterna). Al contrario si dirà recessiva quando, affinchè la mutazione si manifesti, è necessario che il soggetto abbia ereditato la mutazione da entrambi i genitori.

Una ereditarieà autosomica dominate prevede quindi che il soggetto colpito da mutazione manifesti sempre la patologia correlata alla mutazione.

 Nel caso del carcinoma della mammella , a mitigare la “dominanza” del gene c’è la cosiddetta “penetranza incompleta“; con penetranza intendiamo la percentuale di individui che nel corso delle generazioni successive sono portatori del gene mutato, incompleta significa che non tutti i portatori svilupperanno il tumore, in quanto (come ho già avuto modo di ricordare) in questo caso non si eredita la patologia bensì la predisposizione a svilupparla.

  Non me ne vogliano i colleghi ed i genetisti se ho cercato di ridurre in poche righe, importanti nozioni di genetica che normalmente prevedono, per una corretta trattazione, libri interi. Tuttavia, come ho già avuto modo di dire, questo  blog è dedicato ai pazienti,  e non me ne vogliano anche questi ultimi, se in queste poche righe  non sono riuscito a rendere comprensibili nozioni tanto complesse.

I tumori della mammella di tipo “ereditario” si sviluppano ad una età inferiore, rispetto ai “comuni tumori mammari”, di circa 5-15 anni, sono più frequentemente bilaterali ed associati a tumore dell’ovaio.

I maschi portatori di queste mutazioni, sembrano avere un rischio leggeremente aumentato di sviluppare un tumore della mamella e forse anche della prostata e del pancreas.

Attualmente si stima che circa lo 0,1%/0.05% della popolazione sia portatore di una mutazione a carico di questi due geni; questa stima sale a circa il 2% nella popolazione degli ebrei Ashkenaziti discendenti da gruppi originari dell’Europa Centro Orientale.

Le donne portatrici di una mutazione genetica di questo tipo hanno un rischio di sviluppare, nel corso della loro vita, un tumore della mammella pari al 50-85% (secondo le stime). Il rischio sembre essere maggiore per le portatrici di una mutazione a carico del gene BRCA1 rispetto al BRCA2.

A questo punto è scontato chiedersi se esista la possibilià di effettuare test genetici che consentano di individuare tali mutazioni. La risposta è si; tuttavia dato il costo e l’impegno per poterlo eseguire, viene riservato a quelle donne che abbiano una anamnesi familiare altamente suggestiva. E’ quindi necessario eseguire una consulenza genetica da parte di un genetista che si occupi di questa patologia, sarà quest’ultimo a stabilire la necessità o meno di eseguire il test, mentre sarà premura del senologo di fiducia avviare a detta consulenza le pazienti a rischio.

Familiarità

 Quando si parla di familiarità si intende in buona sostanza, che le donne con parenti di primo grado affette da tumore della mammella, hanno un rischio aumentato di sviluppare anch’esse un tumore al seno.

Tuttavia, gli stessi studi scentifici che hanno portato a questa conclusione, asseriscono anche che

  1. la maggior parte di queste donne, con parenti di primo grado affette da tumore, non svilupperà mai il tumore al seno
  2. la maggior parte delle donne affette da tumore al seno non ha parenti di primo grado affette dalla stessa malattia

A tutta prima queste tre asserzioni sembrano contraddirsi l’una con l’altra, in realtà non è così (ad esempio si è visto che oltre il 90% dei pazienti con tumore al polmone fuma o ha fumato, ma questo non significa che tutti i fumatori sviluppino il tumore del polmone).

Senza però entrare nel merito della questione a noi basti sapere che la familiarità ci consente di individuare soggetti con rischio moderatamente aumentato e di avviarli preventivamente ai dovuti controlli di “screening”.

Una precedente lesione neoplastica a carico della mammella controlaterale

Un donna che abbia già sviluppato un tumore del seno, ha un rischio aumentato di sviluppare una seconda lesione a carico della stessa mammella o di quella  controlaterale. Sono dette queste seconde neoplasie “metacrone”, e sono oggetto di studio in quanto più frequenti di quello che si pensi.

Una recente revisione della letteratura, ha stabilito che circa il 10% delle pazienti affette da un primo tumore, sviluppa un secondo tumore della mammella nel corso della vita, e circa il 50% a carico della mammella controlaterale.

E’ stato stimato che il rischio di un secondo tumore controlaterale varia da due a cinque volte  ripetto al primitivo, e rimane tale per circa 30 anni dalla prima diagnosi.

La maggior parte degli studi ha infine riscontrato che il fattore prognostico più importante è l’età di insorgenza del primo tumore: cioè se la prima lesione è insorta prima dei 40 anni, il rischio relativo di contrarre una seconda neoplasia è superiore a 5, mentre se l’età di insorgenza della prima lesione,  è superiore a 50 anni, il rischio relativo di contrarre una seconda neoplasia scende a 3.

Lesioni benigne atipiche

Esitono alcune patologie mammarie, assai diffuse ed  assolutamente benigne, che tuttavia rappresentano dei fattori di rischio per il tumore della mammella.

Prima fra questa è la malattia fibrocistica che presenta un rischio 2-3 volte maggiore, rispetto alla popolazione normale, di carcinoma della mammella.

La seconda in oridine di frequenza è il fibroadenoma, tipico dell’età giovanile, presenta circa un rischio relativo di 2.

Appartengono a questa categoria patologie mammarie più rare, ma potenzialmente più pericolose e sono l’iperplasia atipica (rischio relativo di 4,4) ed il carcinoma lobulare in situ (rischio relativo da 6,9 a 12).

Età

In tutte le zone, sia in quelle ad alta, che media e bassa incidenza, si nota come all’età della menopausa si riscontri un calo netto dell’incidenza del tumore della mammella. In particolare, nelle zone ad alta incidenza vi è un incremento elevato di quest’ultima fino a circa 45-50 anni, seguito da modesti incrementi successivi. Nelle zone ad incidenza intermedia, dopo l’età della menopausa, si assiste ad una stabilizzazione, e nelle zone a bassa incidenza si assiste addirittura ad una diminuzione dell’incidenza.

Questo comportamento sarebbe da ricondurre al fatto che in menopausa vi è una minore esposizione della ghiandola mammaria agli stimoli ormonali che normalmente si producono nel corso dell’età fertile.

La terapia ormonale sostitutiva
Sono stati recentemente pubblicati due studi molto importanti (il Women’s Health Initiative ed il Milion Women Study) che hanno rilevato una associazione della terapia ormonale sostitutiva con il rischio dei sviluppare il tumore della mammella. Il rischio sarebbe positivamente correlato sia con la durata del trattamento che con la qualità del trattamento (cioè maggiore per la terapia con estro-progestinico o combinata). Alla luce di questi dati sono state riviste le indicazioni per questo tipo di trattamento che viene quindi riservato per brevi periodi a casi selezionati.
Le radiazioni
Le radiazioni ionizzanti aumentano il rischio di tumore al seno a tutte le età, ma soprattutto in età giovanile ed alla pubertà.
Il menarca precoce e la menopausa tardiva
Come abbiamo già avuto modo di vedere, l’esposizione prolungata del tessuto mammario all’azione degli estrogeni, aumenta il rischio di tumore al seno. A questo si aggiunga che le donne con menarca precoce e che acquisiscono subito cicli ovulatori regolari, hanno normalmente livelli ematici di estrogeni leggermente aumentati.
Analagomanente le donne che vanno incontro tardivamente alla menopausa, aumentano il tempo di esposizione e quindi il rischio di tumore.  Si stima un rischio doppio per le donne con menopausa a 55 anni, ripetto a quelle con menopausa a 45 anni.
La nulliparità
La gravidanza (soprattutto se in giovane età), apre delle “finestre ormonali”, tali per cui si riduce il rischio di tumore. Per contro le donne nullipare (che non hanno avuto figli) non interrompono mai durante tutta la loro vita fertile, l’azione estrogenica di cui abbiamo parlato prima, e pertanto hanno un rischio più elevato. Tuttavia, con buona pace delle nullipare, si sappia che l’azione protettiva della gravidanza  si esplica soltanto prima dei 30 anni.

1 – Cancro della mammella e consumo di fibre alimentari Rispondi

Il consumo di fibre alimentari ed il rischio di carcinoma della mammella nel Regno Unito

Il consumo di fibre alimentari ed il rischio di carcinoma della mammella nel Regno Unito

Nella nascita di un tumore le cause che possono entrare in gioco sono molteplici: genetiche, familiari, ambientali (inquinamento), comportamenti a rischio (fumo, alcol) etc.

Quali sono i comportamenti che possiamo modificare per ottenere una significativa protezione contro queste patologie? L’alimentazione è veramente importante nella prevenzione dei tumori?

A questa domanda hanno cercato di dare una risposta molti scienziati, e non sempre con risultati unanimi.

Tuttavia è stato recentemente pubblicato, da alcuni ricercatori inglesi, un articolo assai interessante, riguardante la protezione che alcuni alimenti possono offrire contro l’insorgenza del tumore della mammella.

 Introduzione

I ricercatori inglesi sono partiti dal constatare che in letteratura (tanto per cambiare), i pareri in merito alla relazione esistente tra l’assunzione di fibre alimentari e la prevenzione nei confronti del tumore della mammella, non erano unanimi. Dal punto di vista biochimico la relazione era in parte spiegabile con il fatto che le fibre alimentari (o meglio certe frazioni di fibre) sono in grado di ridurre i livelli ematici di sostanze quali estrogeni,  insulina  ed un fattore di crescita ad essa correlato (IGFs: insuline-like growth factor), tutti e tre associate ad un aumento del rischio di carcinoma della mammella. Tuttavia non esisteva ancora una evidenza scientifica che dimostrasse una azione protettiva nei confronti del tumore mammario da parte di alcuni alimenti.

 Materiali e Metodi

Per poter giungere a dei risultati attendibili, tra il 1995 ed il 1998 hanno aruolato una coorte di ben 35.792 donne su tutto il suolo nazionale britannico, con una età compresa tra i 35 ed i 69 anni. Hanno tenuto conto di molti  fattor assai importanti quali la pre e la post menopausa, il peso, l’indice di massa corporea (il famoso B.M.I.),  le abitudini di vita, la parità (cioè se avevano avuto figli, o se vi era gravidanza in atto) etc., ma soprattutto le abitudini alimentari suddividendo le donne in : vegetariane, vegetariane mangiatrici di pesce ma non di carne (di alcun tipo), mangiatrici di carne (o se preferite onnivore senza nessuna preclusione alimentare).

 Risultati

Dai risultati è emerso che l’età media per le donne in premenopausa era di 52 anni, e di quasi 59 anni per quelle in postmenopausa. Il 99% delle donne esaminate era di razza bianca, il 75 % sposate, l’86% con figli ed appartenenti per il 63% alla classe media e con un buon livello culturale. Il BMI medio era di 24,5 kg/m2 e soltanto l’11% delle donne era fumatrice.  Il 18% era vegetariano, il 12 %  mangiava come fonte proteica unicamente il pesce ma non la carne, ed il 70% era invece onnivora. L’apporto calorico medio era di 2361 Kcal, con il 32% proveniente da carboidrati, il 53% proveniente da grassi ed il 15% da proteine. Questa prima parte  dei dati ottenuti, apparentemente senza significato, ci dice invece che la selezione era stata quanto mai omogenea, e quindi atta ad una corretta valutazione statistica.

Tra le donne esaminate, 607 avevano contratto un tumore del seno, rispettivamente 257 tra quelle in premenopausa, e 350 tra quelle in postmenopausa.

Il dato più importante che è emerso da questa studio è che esiste una  proporzionalità inversa tra l’apporto di fibre vegetali ed il rischio di insorgenza del tumore del seno, e che questo vale solo per le donne in premenopausa e per le fibre vegetali derivanti dai cereali. Le fibre derivanti da altri alimenti quali la frutta ad esempio, pur avendo altr ben note qualità, non sembrano incidere sul rischio di tumore al seno. 

 Da quì deriverebbe una sorta di protezione contro l’iinsorgenza del tumore della mammella, offerta alle donne in età fertile, da parte delle fibre vegetali provenieti da cereali. Hanno inoltre stimato, che la quantità media pro/die, assunta dalle donne che mostravano una minor incidenza di tumore, era di 26 gr al giorno.

In conclusione, questo articolo ancora una volta ci ricorda che alcuni cambiamenti nelle nostre abitudini alimentari e comportamentali possono effettivamente giocare un ruolo fondamentale nella prevenzione di queste patologie.

2 – Lo sviluppo della neoplasia mammaria 5

Dopo aver acquisito alcune nozioni di anatomia, affrontiamo ora il capitolo riguardante i meccanismi di nascita e di crescita del tumore.

E’ questo un argomento estremamente importante, perché l’essere riusciti a ricostruire la storia biologica del carcinoma della mammella, ha consentito di mettere in opera quelle strategie di prevenzione note oggi con il nome di “screening”, mirate a sorprendere il tumore prima che questo sorprenda noi.

 Vedremo, pertanto, in questo breve capitolo come si sviluppa il carcinoma della mammella e quali sono la tappe fondamentali di crescita.

Come abbiamo visto in precedenza , le strutture fondamentali della ghiandola mammaria, sono il lobulo ed il dotto.

Entrambi sono rivestite al loro interno da uno strato di cellule, definito epitelio. Distinguiamo  pertanto un epitelio duttale ed un epitelio lobulare, ambedue adagiati su una membrana detta lamina o membrana basale.

La figura 1 descrive in modo schematico l’aspetto di un dotto e di un lobulo e normali.

Fig. 1 Anatomia normale. Tratta da "Trattato di Senologia" a cura di S. Modena

Fig. 1 Anatomia normale. Tratta da “Trattato di Senologia” a cura di S. Modena

Iperplasia duttale e lobulare semplici

La prima tappa di trasformazione neoplastica delle cellule, viene definita iperplasia semplice (Fig. 2 e 3). Si intende con iperplasia una proliferazione di cellule (un aumento del numero) che pur mantenendo aspetti  pressoché normali, si predispongono alla degenerazione neoplastica. Ora a seconda che l’ iperplasia si verifichi a carico delle epitelio del dotto o del lobulo, avremo una iperplasia di tipo duttale o di tipo lobulare. Da questo momento in poi distinguerò le tappe di crescita in duttali e lobulari, in quanto a seconda della sede di insorgenza della lesione, avremo due tipi di tumore diversi.

Fig. 2 Iperplasia lobulare semplice.  Tratta da "Trattato di Senologia" a cura di S. Modena

Fig. 2 Iperplasia lobulare semplice. Tratta da “Trattato di Senologia” a cura di S. Modena

Fig. 3 Iperplasia duttale semplice. Tratta da "Trattato di Senologia" a cura di S. Modena

Fig. 3 Iperplasia duttale semplice. Tratta da “Trattato di Senologia” a cura di S. Modena

Iperplasia duttale atipica

È quella  proliferazione  cellulare (Fig. 4) che si verifica all’interno del dotto, accompagnata da una iniziale alterazione morfologica delle cellule (atipie). In questa fase il rischio di sviluppare un carcinoma di tipo infiltrante è ancora moderato.

Fig. 4 Iperplasia duttale atipica. Da "Trattato di Senologia" a cura di S. Modena

Fig. 4 Iperplasia duttale atipica. Da “Trattato di Senologia” a cura di S. Modena

Carcinoma duttale “in situ” e carcinoma duttale infiltrante

Con carcinoma duttale in situ intendiamo  sempre una  proliferazione epiteliale atipica, dove però le atipie  cellulari sono tali da far perdere alle cellule la loro normale morfologia. Questo tipo di lesione può essere di tipo “in situ” o di tipo infiltrante. Nel primo caso la proliferazione neoplastica non oltrepassa la lamina basale (di cui abbiamo parlato sopra), e resta pertanto confinata all’interno del dotto. Per contro viene detta infiltrante  quella proliferazione neoplastica che è riuscita ad oltrepassare la membrana basale. La differenza tra le due è sostanziale perché il carcinoma in situ (fatte le dovute eccezioni) non dà metastasi, mentre il carcinoma infiltrante, potendo raggiungere le strutture vascolari e linfatiche poste all’esterno della lamina basale, può metastatizzare a distanza. (Fig. 5 e 6)

Fig. 5 Carcinoma duttale in situ. Da "Trattato di Senologia" a cura di S. Modena

Fig. 5 Carcinoma duttale in situ. Da “Trattato di Senologia” a cura di S. Modena

Fig. 6 Carcinoma duttale infiltrante. Da "Trattato di Senologia" a cura di S. Modena

Fig. 6 Carcinoma duttale infiltrante. Da “Trattato di Senologia” a cura di S. Modena

Iperplasia lobulare atipica ed il carcinoma lobulare “in situ”

Analogamente a quanto detto per la versione duttale, con iperplasia lobulare atipica intendiamo una proliferazione cellulare e che si sviluppa all’interno del lobulo. Anche in questo caso le cellule iniziano a presentare i caratteri morfologici tipici del carcinoma lobulare “in situ”. Tuttavia il rischio di sviluppare un carcinoma infiltrante è maggiore, tanto è  vero che nella nuova classificazione della WHO,  sia l’iperplasia lobulare che il carcinoma lobulare in situ vengono inclusi i nella comune denominazione di neoplasia lobulare. Tuttavia e questo tipo di approccio non è condiviso da molti anatomopatologi.

Fig. 7 Iperplasia lobulare atipica. Da "Trattato di Senologia" a cura di S. Modena

Fig. 7 Iperplasia lobulare atipica. Da “Trattato di Senologia” a cura di S. Modena

Fig. 8 Carcinoma lobulare in situ. Da "Trattato di Senologia" a cura di S. Modena

Fig. 8 Carcinoma lobulare in situ. Da “Trattato di Senologia” a cura di S. Modena

Carcinoma lobulare infiltrante

E’ la variante lobulare che ha oltrepassato la membrana basale (Fig. 9)

Fig. 9 Carcinoma lobulare infiltrante. Da "Trattato di Senologia" a cura di S. Modena

Fig. 9 Carcinoma lobulare infiltrante. Da “Trattato di Senologia” a cura di S. Modena

È importante sottolineare come la presenza di un tipo di tumore non escluda la presenza dell’altro, non è infrequente trovare all’interno di uno stesso nodo mammario entrambi i tipi istologici.